新冠病毒的爆发在全球造成超过一亿人感染。在世界各国应对新冠疫情之际，生物学家和医学界专家还为另一件事情担忧着，那就是细菌产生的抗生素耐药性。有很多人把这些细菌称作“超级细菌”，它是全球公共卫生的定时炸弹。
　　抗生素是人类历史上的一大福音，它帮助人类治疗了很多细菌感染的疾病。但是在抗生素“大屠杀”后幸存下来的那一小撮细菌会进化和繁殖，这就是所谓的耐药性。由于抗生素的过量使用，包括淋病、结核病和沙门氏菌在内的许多不同类型的细菌感染变得极难治疗，有时甚至无法治疗。
　　2020年6月，世界卫生组织WHO的总干事谭德塞也曾指出新型冠狀病毒疫情令抗生素的使用增加。前线医生治疗新冠病人时，为了防止病人有其他并发感染，会使用大量抗生素，从这个角度新冠疫情在某程度上使耐药性问题更加严峻了。
　　在水中检出抗药性细菌已不是新鲜事。但正如此前大家担心新冠病毒在污水中传播的可能性一样，大家也会担心在不久的将来，污水会否成为这些超级细菌引起感染的爆发源头。在本期的微信推送里，我们将带大家一起来了解水环境中的抗微生物耐药性问题。
　　
　　图. 图源: Kateryna Kon@Shutterstock
　　超级细菌的问题
　　抗生素的使用可以追溯到上世纪40年代，也就是青霉素诞生的那年。那本是划时代的大事件——我们人类获得了成功治疗和控制细菌感染的能力。但是到了二十世纪50年代，我们就发现就抗生素抗性问题了。而到了今天，已经出现了不少对所有抗生素类别都有抗性的微生物。
　　
　　图. 青霉素-二战的神奇药物 | 图源：Photo12/UIG
　　一些实验室测试显示不易引起耐药性的抗生素，情况也是如此。例如以前以为实验室环境中很难诱导出万古霉素耐药性(vancomycin resistance)，但据报道指出，在临床使用7年之后，凝固酶阴性球菌(coagulase-negative staphylococci-CoNS)已经有对万古霉素的耐药性。
　　抗生素耐药性通常是由基因介导的，可以在细菌之间转移。世界卫生组织已经发出警告，说这场危机可能会变得很可怕。以革兰氏阳性病原体为例，耐青霉素酶的半合成青霉素-甲氧西林（Methicillin）在1959年应用于临床后曾有效地控制了金黄色葡萄球菌（S. aureus）的感染。但是之后不久，英国学者Jevons就在1961年首次发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。如今，在美国死于MRSA感染的人数已经超过了艾滋病毒、帕金森病、肺气肿和凶杀案的总和。
　　革兰氏阴性菌被认为比革兰氏阳性菌具有更高的威胁，因为它们对几乎所有可用的抗生素都产生了抗药性。这些著名的革兰氏阴性病原体包括肠杆菌科（包括大肠杆菌、沙门氏菌和克雷伯菌）、铜绿假单胞菌和不动杆菌。特别令人担忧的是科学家发现多种大肠杆菌能产生超广谱β-内酰胺酶，它能使所有β-内酰胺抗生素无效。
　　
　　图. ESBL耐药肠杆菌 | 图源：benvitalisgreenvision
　　污水会传播抗生素耐药性吗？
　　抗生素抗性细菌存在于许多不同的环境中，包括人体肠道。那么是否有抗药性细菌进入污水系统呢？
　　芬兰赫尔辛基大学的Stefanie Heß等人曾调查过飞机污水中是否存在耐药性细菌，他们的研究结果发表于2019年的期刊Environmental Science & Technology里。研究人员从五个机场的污水罐采集样品，并对有连接机场废水和没有连接机场废水的污水厂进行取样。
　　该研究团队使用了宏基因组测序，对提取的全部DNA进行测序，然后与抗生素抗性基因数据库进行匹配，并对14种选定的抗生素抗性基因进行定量PCR分析(qPCR)。因为目前各地和大肠杆菌相关的抗生素耐药性水平较高，因此他们以大肠杆菌作为指示生物，并选择性地为其培养样品。
　　研究团队对抗生素抗药性基因的多样性进行计算，方法是算出每1000份16S rRNA基因中发现的抗生素抗性基因的数量。结果显示，飞机污水的抗生素抗性基因的多样性明显高于污水处理厂的进水。根据得到的14种抗生素抗性基因的相对丰度数据，他们发现飞机废水中四环素(tetracyclines)、氨基糖苷类(aminoglycosides)和大环内酯类(macrolides)耐药性的基因明显丰富。对分离的大肠杆菌的分析也显示，飞机废水的耐药性高于市政废水——飞机废水样品分离的大肠杆菌对第三代头孢菌素(cephalosporins)，氟喹诺酮类药物(fluoroquinolones)和氨基糖苷类药物(aminoglycosides)的综合耐药性更高。
　　
　　图. 飞机污水加速了全球抗生素耐药性的扩散？| 图源：popularmechanics
　　这个研究结果还是让人十分担忧的，因为它意味着那些高频耐药性细菌可以通过现在各种便捷的交通工具传到世界各地。
　　跟踪监测利器
　　与其坐以待毙，不如主动出击。既然能在污水中检出抗生素耐药性，我们能不能利用污水来判断一个城市的环境的抗生素耐药性程度呢？
　　丹麦技术大学的Rene Hendriksen等人在2019年做了这样的一个研究。研究团队从60个国家地区的79个地方收集了未经处理的污水样品，从中提取DNA后进行宏基因组分析，然后与抗生素抗性基因数据库进行比对。
　　团队发现抗生素抗性基因的丰度和多样性显示出地域差异，他们认为这和社会经济地位，医疗体系以及其他环境因素等密切相关。他们还对全球259个国家地区的抗微生物耐药性(Antimicrobial Resistance, AMR)进行了预测，如下图所示，发展中国家的AMR丰度更高（蓝色更深）。
　　
　　研究团队认为这表明在更好的卫生条件和医疗保健系统在抵抗抗生素抗性细菌的传播中发挥重要作用。他们建议对污水进行宏数据分析，通过对污水的全球性的连续监测，建立一套对AMR的预测防控体系，并将它发展成一个人们从伦理上能接受，而且经济上可行的方法。